Sindrome X-fragile: Ricerca Pre-mutazione Del Gene Fmr1

Che cos’è la sindrome da X fragile?

La sindrome da X fragile, anche detta sindrome di Martin-Bell, è una condizione genetica causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X.

L’anomalia del gene FMR1 dipende dall’espansione (cioè dall’eccessiva ripetizione) della tripletta di nucleotidi CGG (citosina, guanina, guanina), che in condizioni normali può comparire fino a 54 volte. Quando la tripletta è presente da 55 a 200 volte, si sviluppa una premutazione; quando supera le 200 ripetizioni si ha una mutazione completa e la sindrome da X fragile.

La premutazione tende a essere instabile e nel passaggio alle generazioni successive può trasformarsi in mutazione totale. 

La sindrome da X fragile è la causa ereditaria più frequente di disabilità intellettiva. Può provocare un ritardo fisico-motorio e disturbi del comportamento. L’anomalia nel gene FMR1 impedisce infatti la produzione della proteina FMRP, fondamentale per lo sviluppo delle strutture e funzioni del cervello. Ha un’incidenza maggiore tra i maschi rispetto alle femminile.

Come si trasmette la sindrome da X fragile?

La trasmissione della sindrome da X fragile è dominante legata al cromosoma X, con penetranza ridotta nelle donne. Ciò significa che una donna, pur presentando una mutazione del gene, può non sviluppare i sintomi della sindrome: solo uno dei suoi due cromosomi X, infatti, presenta l’anomalia genetica e l’altro può mitigare l’impatto della mutazione.

Per questo, nel sesso femminile il numero di casi dell’X fragile è inferiore.  La malattia si trasmette in modo diverso a seconda del sesso del genitore:

• un maschio con premutazione la trasmette alle figlie, poiché trasferisce loro il suo unico cromosoma X. I figli maschi, invece, ricevendo il cromosoma Y dal padre, non ereditano la condizione. In caso di trasmissione paterna, la premutazione rimane tale e non può evolvere in mutazione completa
• una madre portatrice di premutazione su uno dei suoi cromosomi X, ha una possibilità del 50% di trasmetterla ai suoi figli o alle sue figlie. Nel passaggio alla nuova generazione, il rischio che la premutazione diventi mutazione completa è tanto più alto quanto maggiore è il numero di ripetizioni della tripletta CGG nella madre.

Quali sono i sintomi della X fragile?

La sindrome da X fragile presenta un variegato spettro di caratteristiche fisiche, cognitive e comportamentali più o meno accentuati, a seconda del sesso dell'individuo colpito e dalla gravità della mutazione del gene FMR1. Le manifestazioni a livello fisico includono:

• viso stretto e allungato con fronte sporgente e mandibola pronunciata
• orecchie ampie e sporgenti
• distanza tra gli occhi inferiore alla norma
• palato stretto e incavato
• sovraffollamento dentale
• ridotto tono muscolare
• notevole flessibilità delle articolazioni
• macrorchidismo (ingrossamento dei testicoli) nei maschi
• piede piatto
• suscettibilità a infezioni auricolari ripetute
• prolasso della valvola mitralica
• epilessia.

  A livello cognitivo possono insorgere:

• ritardo mentale
• ritardo nell’uso del linguaggio
• problemi di comunicazione
• disturbi dell’apprendimento
• difficoltà nell’elaborazione degli stimoli e delle informazioni.

  Dal punto di vista comportamentale sono comuni:

• disturbo dell’attenzione
• iperattività
• ansia
• timidezza
• instabilità dell’umore
• aggressività
• disturbi dello spettro autistico (come ripetitività del linguaggio, difficoltà a mantenere il contatto visivo e difficoltà relazionali).

Come si è visto, nelle donne gli effetti della sindrome possono essere più lievi rispetto a quanto accade negli uomini, a causa della presenza di un secondo cromosoma X funzionante.

Come si diagnostica la sindrome da X fragile?

La diagnosi della sindrome da X fragile viene posta generalmente in seguito all'osservazione di sintomi nello sviluppo psicofisico e comportamentale nel soggetto colpito.  

La procedura diagnostica richiede un esame dettagliato del DNA, che permette di individuare il numero di triplette ripetute sul cromosoma X.

L’analisi si basa su un semplice prelievo di sangue cui può associarsi una consulenza genetica con un medico specialista. Il riscontro dell’anomalia genetica può portare a condurre analisi genetiche anche su altri membri della famiglia per individuare altri portatori della sindrome e determinare il rischio di trasmissione in eventuali future gravidanze.  

L’accertamento della sindrome prima della nascita è possibile grazie all’esecuzione di test di diagnosi prenatale quali l'amniocentesi e la villocentesi, che vengono raccomandati nelle circostanze in cui la madre sia risultata portatrice della premutazione o della mutazione completa del gene FMR1.