Cosa si intende per leucodistrofia?
Le leucodistrofie sono un gruppo di malattie su base genetica, quindi non secondarie ad un danno che avviene prima o dopo la nascita, che provocano la progressiva degenerazione del sistema nervoso centrale (cervello, cervelletto e midollo spinale) e più raramente dei nervi periferici.
Questi disturbi sono causati da difetti nella sintesi o nel mantenimento della guaina che riveste e isola i neuroni, la mielina. La mielina può essere definita come una sostanza dalla funzione isolante, costituita principalmente da proteine e lipidi complessi.
La guaina mielinica riveste gli assoni, definibili come prolungamenti dei neuroni il cui compito consiste nella conduzione dell’impulso nervoso verso le zone periferiche del sistema nervoso. Sia la mielina, si aggiunge per inciso, sia gli assoni possono essere interessati da una infiammazione che prende il nome di mielite.
Le leucodistrofie sono considerate malattie rare, data la loro frequenza di presentazione. L’incidenza è di circa 5 casi per 100.000 persone.
Quanti tipi di leucodistrofia esistono?
Occasionalmente, possono essere confuse con la sclerosi multipla o l’encefalomielite acuta disseminata. Le leucodistrofie possono essere classificate in forme:
- ipomielinizzanti, caratterizzate quindi da un’alterazione dello sviluppo della mielina
- demielinizzanti, caratterizzate da normale sviluppo a cui fa seguito una degenerazione della sostanza bianca.
Tra le forme più comuni vi sono:
- leucodistrofia metacromatica
- adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
- malattia di Alexander
- malattia di Krabbe.
Sono però numerose le condizioni che vengono raggruppate sotto questo termine. Condizioni quali:
- deficit del trasporto cerebrale di folati (FOLR1)
- deficit isolato di sulfito ossidasi (ISOD) e deficit di cofattore Molibdeno (MOCD)
- deficit multiplo di Sulfatasi (MSD)
- disordini correlati ai geni COL4A1 e COL4A2
- disordini dello spettro Zellweger (ZSDs)
- fenilchetonuria
- fucosidosi
- ipomielinizzazione con atrofia dei gangli della base e del cervelletto (H-ABC)
- ipomielinizzazione con displasia spondrimetafisaria (H-SMD)
- l-2-Idrossiglutarico aciduria (L2HGA).
Ulteriori condizioni raggruppate sotto il termine leucodistrofia
L’elenco delle condizioni che possono riferibili alla leucodistrofia è piuttosto nutrito, e comprende leucodistrofia:
- con megaloencefalia e cisti sottocorticali (MLC)
- correlata al gene GJC2 (Pelizaues-Merzbacher Like Disease)
- correlata al gene CLC2 (CC2L)
- correlata al gene DARS (HBSL)
- correlata al gene DARS2 (LBSL)
- correlata al gene EARS2 (LTBL)
- correlata al gene EPRS
- correlata al gene KARS (LBSC)
- correlata al gene LAMB1
- correlata al gene NKX6.2
- correlata al gene RARS
- correlata al gene SOX10 (PCWH)
- correlata al gene TMEM106B
- correlata al gene WT1
- correlata alla POLR3 (Sindrome 4H)
- correlate al gene RNASET2
- da deficit di Iccina (HCC).
Un ultimo gruppo di patologie è costituito da:
- leucoencefalopatia con cisti e calcificazioni (LCC) e Malattia di Labrune
- leucoencefalopatia correlate al gene RMND1
- leucoencefalopatie Mitocondriali Cavitarie (MCLs)
- Malattia di Canavan
- Malattia di Kearns-Sayre (KSS)
- Malattia di Pelizaues-Merzbacher (PMD) e altri disordini correlati al gene PLP1
- Malattia di Salla (SD) e Malattia da accumulo di acido sialico libero (ISSD)
- mucolipidosi di tipo IV (ML-IV)
- OculoDentoDigito Displasia (ODDD)
- Sindrome 18q-
- Sindrome di Allan-Hernon-Dudley Syndrome (AHDS) / deficit di MCT8
- Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS)
- Sindrome di Cockayne (CS) e Tricotiodistrofia (TTD)
- Sindrome di Sjögren-Larsson (SLS)
- Vanishing White Matter (VWM)
- Xantomatosi Cerebrotendinea (CTX).
Quali sono i sintomi della leucodistrofia?
I segni e i sintomi sono molto variabili e associati in vario grado a seconda del tipo di leucodistrofia. Più frequentemente si manifestano in età pediatrica, anche se esistono forme giovanili o adulte. Come sintomi si possono trovare:
- difficoltà nello sviluppo psicomotorio
- progressivi deficit della funzione motoria o dell’equilibrio, spasticità, iperreflessia e rigidità motoria
- movimenti oculari anomali
- degenerazione della vista e dell’udito
- neuropatia periferica.
In alcune forme si manifestano anche attacchi epilettici, disordini del sistema nervoso autonomo o idrocefalo. Mentre nelle forme più gravi può comparire difficoltà di alimentazione e di respirazione. Bisogna infine considerare che possono verificarsi condizioni multisistemiche, interessando quindi altri organi o apparati oltre al sistema nervoso.
Diagnosi delle leucodistrofie
Accanto all’osservazione clinica, una diagnosi di leucodistrofia è supportata da:
Quali terapie sono possibili?
Il trattamento principale rimane quello di supporto e sintomatico, che si deve avvalere di un team multidisciplinare per poter migliorare la funzione e la qualità della vita delle persone colpite: dai disturbi del movimento, all’alimentazione (molto importante per esempio per l’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X), alle funzioni gastrointestinali, complicanze osteomuscolari e respiratorie.
Gli sviluppi di ricerca stanno cercando di mettere a punto diversi tipi di trattamento come:
- il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche, anche associato a terapia genica (approvato per caso selezionati per il trattamento della leucodistrofia metacromatica nell'Unione Europea)
- terapia genica virale
- terapia enzimatica sostitutiva.
Che cos’è la distrofia metacromatica?
La leucodistrofia metacromatica è una rara malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva che provoca la progressiva demielinizzazione del sistema nervoso centrale e periferico.
L’accumulo di sulfatidi nel lisosoma cellulare (il lisosoma è una vescicola all’interno di una cellula con funzione di degradazione del materiale cellulare), determina un progressivo deterioramento delle funzioni motorie e funzioni cognitive.
Esistono:
- forme tardo infantili, che insorgono tra i 6 e i 12 mesi
- forme giovanili, ulteriormente suddivisibili in forma giovanile precoce, che insorge tra i 4 anni e i 6 anni, e giovanile tardiva, tra i 6 anni e i 12
- forme adulte, quando si ha insorgenza oltre i 12 anni.
Che cos’è il morbo di Alexander?
Mentre la leucodistrofia è l’anomalia predominante nelle forme neonatali e infantili della malattia di Alexander, i progressi della genetica e dell’imaging hanno rivelato un’ampia variabilità di presentazione fenotipica, che include forme giovanili e adulte che possono avere una perdita di mielina lieve e irregolare.
Nel morbo di Alexander i sintomi:
- con forma infantile possono essere macrocefalia, crisi epilettiche, spasticità e ritardo psicomotorio
- nella forma giovanile possono invece essere vomito, difficoltà di linguaggio, di coordinazione motoria e di deglutizione.
I sintomi della forma adulta, infine, da un punto di vista clinico presentano similarità con la sclerosi multipla.