L’ipercalcemia. Sintomi, cause, terapie

Cos’è l’ipercalcemia?

Si parla di ipercalcemia quando un paziente presenta una quantità particolarmente alta di calcio minerale nel sangue. Nello specifico, i livelli di calcio totale hanno una concentrazione di almeno 11  mg/dL (2.75 mmol/L) in un paziente adulto.

La concentrazione sierica di calcio è ricompresa tra 8,8 e 10,4 mg/dL (2.2-2.6 mmol/L). Circa il 40% del calcio si lega alle proteine ematiche, innanzitutto all’albumina; così legato il calcio, rimane immagazzinato, prima di essere utilizzato. Le persone che hanno livelli di albumina troppo bassi (inferiori a 3.5 gr/dl o 35 gr/l) oppure troppo alti (maggiori di 5.5 gr/dl o 55 gr/L) hanno quindi un risultato della calcemia totale non preciso, che necessita di essere interpretato considerando il livello di albumina.

Il ruolo del calcio è essenziale per il benessere delle ossa, per la contrazione del tessuto muscolare, dell’attività cardiaca e, inoltre, per il buon funzionamento di cervello e nervi, oltre che per la secrezione di ormoni.

Quali sintomi causa?

Quando il livello di calcio minerale nel sangue è lievemente sopra la norma, l’ipercalcemia è asintomatica. Tra i sintomi che il paziente può lamentare ci sono:

• nausea
• vomito
• inappetenza
• sete eccessiva
• poliuria
• stitichezza
• dolori addominali
• debolezza muscolare.

Conseguenze più gravi di una ipercalcemia persistente sono i calcoli ai reni, danni ai reni, pancreatite, ulcera allo stomaco, osteoporosi, aritmie. 

Cosa provoca l’ipercalcemia?

Le cause di ipercalcemie sono suddivise in quattro categorie. La prima è ipercalcemia mediata dal paratormone (PTH), dovuta a:

• iperaparatiroidismo primario: è la causa più frequente di ipercalcemia, dovuta ad uno o più tumori benigni delle ghiandole paratiroidi, che producono una quantità eccessiva di pth, che è l’ormone che  controlla i livelli di calcio nel sangue
• malattie ereditarie causanti iperparatiroidismo come le neoplasie endocrine multiple
• ipercalcemia famigliare ipocalciurica, in cui dei difetti genetici impediscono al PTH di regolare correttamente il calcio
• iperparatiroidismo terziario: in persone con insufficienza renale cronica le paratiroidi non riescono a mantenere il calcio nel sangue normale.

Si ha poi ipercalcemia non mediata dal paratormone (PTH), le cui cause possono essere:

• ipercalcemia nei tumori maligni, dovuta alla produzione da parte di del tumore di sostanze che causano ipercalcemia o a metastasi ossee
• intossicazione di vitamina D: causata solitamente da abuso di integratori
• malattie granulomatose croniche che attraverso l’attivazione di enzimi provocano l’aumento di una forma di vitamina D, il calcitriolo.

Le altre due forme includono:

• ipercalcemia da farmaci. I farmaci coinvolti sono i diuretici tiazidici, litio, teriparatide, abaloparatide, vitamina A, teofillina, nutrizione parenterale
• ipercalcemia conseguente altre malattie come ipertiroidismo, acromegalia, feocromocitoma, insufficienza surrenalica, sindrome milk-alkali, sindrome da allettamento.

Quali tipi di tumore determinano ipercalcemia?

L’ipercalcemia vede la sua causa più frequente nell’iperparatiroidismo, che nella maggior parte dei casi è dovuto all’adenoma paratiroideo, un tumore benigno delle paratiroidi.  Nei tumori maligni i meccanismi attraverso cui i tumori possono indurre ipercalcemia sono:

• produzione di una proteina simile all’ormone paratiroideo, come accennato. L’acronimo è PTHrP, ovvero Parathyroid Hormone-related Protein, da parte delle cellule tumorali. Questa proteina agisce sulle ossa e i reni in modo simile al PTH naturale
• attivazione di un enzima (1-alfa-idrossilasi extrarenale) che aumenta il calcitriolo, una forma di vitamina D, simulando una intossicazione da vitamina D
• metastasi ossee, che provocano un rilascio diretto di calcio nell’organismo.

I tumori maligni con più frequenza associati all’ipercalcemia sono:

• tumore polmonare, che è tra le cause più comuni di ipercalcemia tumorale tramite la produzione di PTHrP
• tumore al seno, specialmente nei casi in cui ci sono metastasi ossee
• mieloma multiplo, un tumore delle cellule plasmatiche che colpisce le ossa
• altri tumori solidi con metastasi ossee come i tumori della prostata, del rene, e della tiroide, principalmente attraverso il danneggiamento del tessuto osseo e il conseguente rilascio di calcio.

Quali esami sono previsti per l’ipercalcemia?

La diagnosi di ipercalcemia si inizia con un esame di routine che misura il livello di calcio nel sangue. Se il calcio totale sierico risulta superiore a 11  mg/dL (2.75 mmol/L) o il calcio ionizzato nel siero è maggiore di 5,6 mg/dL (1.4 mmol/l), in due diversi prelievi, si può diagnosticare ipercalcemia.

Dopo la diagnosi di ipercalcemia il medico farà un colloquio con il paziente e una visita medica per identificare le cause più probabili di ipercalcemia e valutare i segni e sintomi, in modo da verificare se sono necessari provvedimenti terapeutici urgenti.

A seguito di queste valutazioni, saranno necessari ulteriori esami del sangue e urine per identificare la causa sottostante:

• esami sangue quali calcemia, fosforemia, magnesiemia, PTH, vitamina D (25OH), albumina, TSH,  creatinina
• esami urine 24 h per calciuria e fosfaturia 
• esame chimico-fisico delle urine.

La causa sottostante può essere rinvenuta anche attraverso esami di imaging come ecografia del collo, scintigrafia delle paratiroidi, ecografia dell’addome, mineralometria ossea, scintigrafia ossea, mammografia, TAC o risonanza magnetica. Il medico prescriverà gli esami più idonei in base alle informazioni rilevate durante il colloquio, la visita e dagli esami del sangue e delle urine. 

Quali terapie sono previste?

Per ipercalcemia lieve o moderata spesso è sufficiente aumentare l’idratazione per via orale, ridurre l’apporto di calcio nella dieta ed e evitare l’assunzione di integratori di calcio e vitamina D. Laddove possibile vanno sospesi i farmaci che provocano l’ipercalcemia come diuretici tiazidici e litio. 

Nell’ipercalcemia più grave o sintomatica, può essere necessario un intervento più importante, con idratazione endovenosa. Si tratta di somministrare soluzioni saline per diluire il calcio nel sangue e aumentare la sua eliminazione renale.

C’è quindi la terapia farmacologica che, a seconda della situazione clinica, può prevedere:

• diuretici dell’ansa, usati con cautela in base allo stato di idratazione
• bisfosfonati (come il pamidronato, acido zoledronico, ibandronato, clodronato) che riducono il rilascio di calcio dalle ossa
• calcitonina, un ormone che contribuisce a ridurre rapidamente i livelli di calcio nel sangue
• glucocorticoidi, che riducono l’assorbimento intestinale di calcio
• denosumab, che riduce il rilascio di calcio dalle ossa 
• calcinomimetici, che riducono il paratormone
• dialisi, che elimina l’eccesso di calcio nel sangue.

Tutti questi approcci devono essere seguiti dal trattamento della causa sottostante l’aumento di calcio nel sangue.

Quando è necessario l’intervento chirurgico?

L’intervento chirurgico in pazienti con ipercalcemia viene considerato solitamente in casi di iperparatiroidismo primitivo. L’operazione, chiamata paratiroidectomia, è indicata quando vi è un adenoma paratiroideo o iperplasia delle ghiandole paratiroidi, causa di eccessiva produzione dell’ormone paratiroideo (PTH). Il trattamento chirurgico ha come obiettivo la rimozione dell’adenoma o della porzione iperplastica, così da riequilibrare le quantità del calcio.

Se l’ipercalcemia è causata da tumori maligni, spesso il trattamento è indirizzato alla gestione della neoplasia stessa. Gli approcci possono essere chirurgia, oncologia medica, o radioterapia, in base al tipo di cancro e alla sua estensione.